İmmünosupresifler ve Terapötik İlaç İzlemi (TDM): Siklosporin, Takrolimus, MMF — EUS 2026

İmmünosupresif İlaç Sınıfları

1. Kalsinörin İnhibitörleri (CNI)

Siklosporin

• Siklofilin bağlanır → kalsinörin inhibisyonu → T-hücre aktivasyonu ↓
• Solid organ transplant (kalp, akciğer, karaciğer, böbrek)
• Otoimmün: Psoriasis, RA
• TDM zorunlu — hedef düzey hasta ve zaman bağımlı (tipik 100-300 ng/mL C0 trough)
• Yan etkiler: Nefrotoksisite, hipertansiyon, hirsutizm, dişeti hiperplazisi, tremor, hiperlipidemi
• Etkileşimler: CYP3A4 substratı — azoller, makrolidler, greyfurt düzey ↑; rifampisin, fenitoin düzey ↓

Takrolimus (FK506)

• FKBP-12'ye bağlanır → kalsinörin inhibisyonu
• Siklosporine göre 100x daha güçlü; siklosporini büyük ölçüde değiştirdi
• Aynı endikasyonlar, daha az hirsutizm/dişeti hiperplazisi
• TDM: Hedef C0 trough 5-15 ng/mL (hasta-zaman bağımlı)
• Yan etkiler: Nefrotoksisite, nörotoksisite (tremor, baş ağrısı), diyabet (siklosporinden daha belirgin), hiperkalemi
• Etkileşimler: CYP3A4 substratı + P-gp substratı
• Formlar: Oral kapsül (Prograf), uzatılmış salan (Advagraf), topikal pomada (atopik dermatit — Protopic)

2. Antimetabolitler

Azatiyoprin (AZA)

• 6-Merkaptopürin (6-MP) prodrug'ı
• Pürin sentez inhibisyonu
• IBD, RA, transplant, otoimmün hepatit
• TPMT polimorfizmi KRİTİK:
  • TPMT deficient → aşırı toksisite (miyelosupresyon)
  • Tedavi öncesi TPMT aktivitesi/genotiplemesi öneriliyor
• Allopurinol etkileşimi: Ksantin oksidaz inhibisyonu → AZA düzey ↑ 3-4 kat → ciddi miyelosupresyon

Mikofenolat Mofetil (MMF — CellCept)

• Aktif metabolit: Mikofenolik asit (MPA)
• İnozin monofosfat dehidrogenaz (IMPDH) inhibisyonu — T ve B lenfosit pürin sentezi bağımlıdır
• Transplant rejeksiyon profilaksi, lupus nefriti, vaskülit
• Yan etkiler: Gİ (bulantı, ishal), miyelosupresyon, teratojen — gebelikte kontrendike (iREMS programı ABD)
• Mikofenolat sodyum (Myfortic) — enterik kaplı alternatif, daha az Gİ

3. mTOR İnhibitörleri

• Sirolimus (Rapamisin) — mTOR inhibisyonu; transplant, ilaç eluting stent
• Everolimus — benzer, ayrıca kanser tedavisinde (RCC, meme)
• Yan etkiler: Hiperlipidemi (belirgin), miyelosupresyon, yara iyileşmesi bozukluğu, stomatit, interstisyel akciğer hastalığı
• Avantaj: Non-nefrotoksik (CNI yerine geçme potansiyeli)

4. Glukokortikoidler

Detaylı bilgi: Hormon Farmakolojisi

Transplant: Metilprednizolon IV indüksiyon + prednizon oral idame. Ciddi yan etkiler nedeniyle "steroid withdrawal" denenebilir.

5. Biyolojik Ajanlar

Monoklonal Antikorlar (İndüksiyon)

• Basiliksimab, daklizumab — IL-2 reseptör (CD25) antagonisti
• Anti-thymocyte globulin (ATG) — T-hücre deplesyonu
• Rituksimab — CD20 (B-hücre); otoimmün, rejeksiyon

TNF-α İnhibitörleri

• İnfliksimab (Remicade), adalimumab (Humira), etanercept (Enbrel)
• RA, psoriazis, IBD, AS
• TB screening zorunlu (reaktivasyon riski)
• Hepatit B reaktivasyon riski
• Enfeksiyon riski artışı, lenfoma tartışması

IL-6 İnhibitörü

• Tosilizumab — RA, COVID-19 (ciddi CRS)

IL-17, IL-23 İnhibitörleri

• Sekukinumab (IL-17A) — psoriazis, AS
• Ustekinumab (IL-12/23) — psoriazis, Crohn
• Risankizumab (IL-23) — psoriazis

JAK İnhibitörleri ("-tinib")

• Tofasitinib, baricitinib, upadasitinib — RA, IBD
• Yan etkiler: VTE, kardiyak olay, malignite riski — FDA black-box

Terapötik İlaç İzlemi (TDM)

TDM Neden Gerekli?

• Dar terapötik indeks (toksik ve terapötik aralık yakın)
• Yüksek kişilerarası varyasyon
• Farmakogenetik etkenler
• İlaç-ilaç etkileşimleri
• Yaş, böbrek/karaciğer fonksiyonu değişikliği
• Tedaviye uyumsuzluk tespiti

TDM Yapılan İlaçlar

İlaç	Hedef Düzey	Örnekleme Zamanı
Siklosporin	C0: 100-300 ng/mL (endikasyon bağımlı)	Trough (sabah doz öncesi)
Takrolimus	C0: 5-15 ng/mL	Trough
Sirolimus	C0: 5-20 ng/mL	Trough
Mikofenolat (MPA)	C0: 1-3.5 μg/mL veya AUC 30-60	Trough veya AUC
Vankomisin	Trough 15-20 μg/mL	Trough (4. doz öncesi)
Aminoglikozid (gentamisin)	Trough < 2 μg/mL, peak 5-10	Trough ve peak
Digoksin	0.5-2 ng/mL	≥ 6 saat son doz sonrası
Lityum	0.6-1.2 mEq/L	12 saat post-doz
Warfarin	INR 2-3 (veya 2.5-3.5 mekanik kapak)	Herhangi zamanda
Fenitoin	Total 10-20 μg/mL, serbest 1-2 μg/mL	Trough
Valproat	50-100 μg/mL	Trough
Karbamazepin	4-12 μg/mL	Trough
Teofilin	10-20 μg/mL	Trough

TDM Örnekleme Zamanı

• Trough (C0): Bir sonraki doz hemen öncesi — çoğu ilaç için standart
• Peak (Cmax): Emilim tepe noktası — aminoglikozidler için
• Steady-state'e ulaşıldıktan sonra: 4-5 × t1/2

Farmakogenetik ve TDM

• CYP3A5 expresser vs non-expresser: Takrolimus dozu farklı (Afrikalı Amerikalılarda expresser oranı yüksek)
• TPMT: Azatiyoprin
• CYP2C9, VKORC1: Warfarin
• CYP2C19: Klopidogrel
• UGT1A1: İrinotekan
• DPYD: 5-Fluorourasil
• HLA-B*5701: Abakavir
• HLA-B*1502: Karbamazepin (Asyalılarda)

İmmünosupresif Hastalarda Enfeksiyon Profilaksisi

• Pneumocystis jirovecii (PJP): TMP-SMX haftada 3 gün
• CMV: Valgansiklovir (yüksek riskli donor+/recipient-)
• Kandida: Flukonazol
• HBV reaktivasyon: Entekavir/tenofovir (HBsAg+ hastalarda)
• Aşı: Canlı aşılar kontrendike; inaktif aşılar (grip, pnömokok) öneri

Transplant Tıbbında Klinik Eczacı Rolü

• İmmünosupresif rejim seçimi ve doz ayarlaması
• TDM yorumlama ve doz titrasyon
• İlaç etkileşim değerlendirmesi (CYP3A4 substratları çok hassas)
• Enfeksiyon profilaksisi koordinasyonu
• Hasta eğitimi (uyum, yan etkiler, hangi besinler kaçınılmalı)
• Rejeksiyon atak yönetimi
• Farmakogenetik danışmanlık

EUS Soru Tipleri

• "Siklosporin mekanizması?" → Siklofilin → Kalsinörin inhibisyon
• "Takrolimus TDM hedefi?" → C0 trough 5-15 ng/mL
• "Azatiyoprin + Allopurinol?" → Ksantin oksidaz inhibisyonu → AZA toksisite ↑
• "MMF gebelikte?" → Teratojen, kontrendike
• "Sirolimus yerleri?" → Transplant, ilaç eluting stent, mTOR inhibitör
• "TPMT polimorfizm hangi ilaç için?" → Azatiyoprin, 6-MP
• "TNF-α inhibitör öncesi test?" → TB screening
• "PJP profilaksisi?" → TMP-SMX

Kaynak ve Referanslar

• Goodman & Gilman's 14. Baskı, Bölüm 38
• Katzung's 16. Baskı, Bölüm 55
• CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) Guidelines
• KDIGO Transplant Guidelines
• Transplant Drug Interactions Reference (transplantinfo.com)

Bu içerik EUS sınav hazırlığı amaçlı akademik rehberdir. Klinik tedavi için kullanılamaz. Son güncelleme: 18 Nisan 2026.