ACE İnhibitörleri: Renin-Anjiyotensin Sistemi, Sınıflandırma ve EUS Soru Analizi 2026

Renin-Anjiyotensin-Aldosteron Sistemi (RAAS)

RAAS, kan basıncının ve sıvı-elektrolit dengesinin temel düzenleyicisidir. Fizyolojik işleyiş:

1. Renin salınımı: Böbrek JG hücrelerinden, düşük kan basıncı / düşük Na+ / β1 uyarımı sonucu
2. Anjiyotensinojen → Anjiyotensin I: Karaciğerde üretilen substrat, renin tarafından kesilir
3. Anjiyotensin I → Anjiyotensin II: ACE (Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim) tarafından (akciğer dolaşımında yoğun)
4. Anjiyotensin II etkileri:
   • Periferik vazokonstriksiyon (AT1 reseptörü)
   • Aldosteron salınımı (adrenal kortex)
   • Susama merkezinin uyarımı
   • Sempatik sinir sistemi aktivasyonu
   • Kardiyak remodelling (uzun vadede)
   • Vasküler hipertrofi
5. Aldosteron: Böbrek distal tübüllerden Na+ ve su tutulumu, K+ atılımı

ACE'nin İkinci Rolü: Bradikinin Yıkımı

ACE = Kininaz II. Yani ACE aynı zamanda bradikinini de yıkar. ACE inhibisyonu → bradikinin birikimi → vazodilatasyon + öksürük (burun-boğaz tahrişi).

ACE İnhibitörleri Sınıflandırması (Kimyasal Yapıya Göre)

1. Sulfidril (SH) İçeren

• Kaptopril — prototip, kısa etki (2-6 saat)

SH grubu özellikleri:

• Antioksidan etki
• Tat bozukluğu yan etkisi (disguzi)
• Lökopeni riski
• Aç karna alınmalı (besinle absorpsiyon azalır)

2. Karboksil (COOH) İçeren — En Geniş Grup

Çoğu prodrug'tır (karaciğerde aktif hale dönüşür):

• Enalapril → Enalaprilat (aktif metabolit; IV formu doğrudan kullanılır)
• Ramipril → Ramiprilat (en uzun etkili prodrug)
• Perindopril → Perindoprilat
• Benazepril → Benazeprilat
• Kinapril → Kinaprilat
• Trandolapril → Trandolaprilat
• Silazapril → Silazaprilat
• Lizinopril — prodrug DEĞİL (doğrudan aktif, tek istisna)

3. Fosforil (Fosfinil) İçeren

• Fosinopril → Fosinoprilat — karaciğer + böbrek dual eliminasyon

Klinik avantajı: Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez.

Farmakokinetik Karşılaştırma

İlaç	Prodrug mu?	Yarılanma Ömrü	Eliminasyon	Doz Sıklığı
Kaptopril	Hayır (aktif SH)	2 saat	Böbrek	2-3x/gün
Enalapril	Evet	11 saat	Böbrek	1-2x/gün
Lizinopril	Hayır	12 saat	Böbrek	1x/gün
Ramipril	Evet	13-17 saat (uzun terminal)	Böbrek + az miktar karaciğer	1x/gün
Perindopril	Evet	30-120 saat (uzun terminal)	Böbrek	1x/gün
Fosinopril	Evet	11 saat	Karaciğer + böbrek (dual)	1x/gün

Klinik Endikasyonlar

Birinci Basamak Endikasyonlar

• Hipertansiyon: Monoterapi veya kombinasyon
• Kalp Yetmezliği (NYHA I-IV): Mortaliteyi azaltan temel ilaç grubu
• MI Sonrası Sol Ventriküler Disfonksiyon: Remodeling önleyici etki
• Diyabetik Nefropati: Proteinüri azaltır, renal progresyonu yavaşlatır
• Non-diyabetik Proteinürili Kronik Böbrek Hastalığı: Koruyucu etki

Ek Endikasyonlar

• Migren profilaksisi (perindopril)
• Stroke sekonder korunumu (perindopril + indapamid — PROGRESS çalışması)
• Skleroderma renal krizi

Yan Etkiler

Sık Görülen (Bradikinin Bağlı)

• Kuru öksürük (%5-20): Bradikinin ve substans P birikimi — burun-boğaz aferent uyarımı. ACE inhibitöründen ARB'ye geçiş endikasyonu. Kadınlarda ve asyalılarda daha sık.
• Anjiyoödem (%0.1-0.5): Bradikinin + kompleman birikimi. Hayatı tehdit edici — özellikle yüz, dudak, dil, larenks ödemi. Tekrar ACE inhibitörü verilmez (ARB de temkinli).

Renal

• Renal yetmezlik kötüleşmesi (özellikle bilateral renal arter stenozu)
• Serum kreatinin artışı (başlangıçta %30'a kadar kabul edilebilir)
• Hiperkalemi — özellikle K+ tutucu diüretiklerle birlikte, böbrek yetmezliği veya diyabette

Kardiyovasküler

• Hipotansiyon (özellikle ilk doz — "first-dose hypotension")
• Hacim düşüklüğü olan hastalarda (diüretik kullananlar, dehidrate) dikkatli başlangıç

Metabolik/Diğer

• Disguzi (tat bozukluğu) — özellikle kaptopril
• Lökopeni (nadir, kaptopril)
• Cilt döküntüsü

Kontrendikasyonlar

Mutlak Kontrendikasyonlar

• Gebelik (2. ve 3. trimestr) — FDA Kategori D: Oligohidramnios, renal agenez, fetal hipotansiyon, kafatası malformasyonu. Gebelikte veya gebelik planlayan kadınlarda KESİNLİKLE KULLANILMAZ.
• Bilateral renal arter stenozu
• Tek böbrekte tek arter stenozu
• Anjiyoödem öyküsü (ACE-İ'ye bağlı)
• Hipersensitivite

Göreceli Kontrendikasyonlar

• Hiperkalemi (> 5.5 mmol/L)
• Ciddi böbrek yetmezliği (GFR < 30 — doz ayarlaması)
• Aort stenozu
• Hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati

İlaç Etkileşimleri

• K+ tutucu diüretikler (spironolakton, amilorid, triamteren): Hiperkalemi riski ↑↑
• ARB'ler: Kombinasyon önerilmez — hiperkalemi, hipotansiyon, renal yetmezlik (ONTARGET çalışması)
• NSAID'ler: Antihipertansif etki ↓, renal fonksiyon ↓, hiperkalemi ↑
• Lityum: Lityum konsantrasyonu artar — toksisite riski
• Allopurinol: Hipersensitivite riski (özellikle kaptopril)

ACE-İ vs ARB Karşılaştırması

Özellik	ACE İnhibitörleri	ARB'ler
Etki Mekanizması	ACE inhibisyonu	AT1 reseptör blokajı
Bradikinin	Birikir (öksürük, anjiyoödem)	Etkilenmez
Kuru Öksürük	%5-20 sıklıkta	Çok nadir (%1-3)
Anjiyoödem	%0.1-0.5	Çok daha düşük
Aldosteron "Kaçış" (escape)	Olabilir (kronik kullanımda)	Daha az
Kardiyovasküler Koruma	Güçlü kanıt	Güçlü kanıt
Fiyat	Daha ucuz	Daha pahalı

Seçim kuralı: ACE-İ ilk tercih. Kuru öksürük veya anjiyoödem gelişirse ARB'ye geçilir. İkisi aynı anda KULLANILMAZ.

EUS'ta Yüksek Frekanslı Soru Konuları

1. Mekanizma Soruları

• RAAS yolağı — her basamağın tanımı
• ACE'nin bradikinin üzerine etkisi
• Aldosteron işlevi

2. Sınıflandırma / Prodrug

• "Prodrug olmayan ACE inhibitörü hangisidir?" → Kaptopril (SH grubu, aktif), Lizinopril (doğrudan aktif)
• "Dual eliminasyonlu ACE inhibitörü?" → Fosinopril
• "En uzun etkili ACE inhibitörü?" → Perindopril (terminal yarılanma)

3. Yan Etki Soruları

• "Kuru öksürüğün mekanizması?" → Bradikinin + substans P birikimi
• "Gebelikte kontrendikasyon nedeni?" → Fetal renal malformasyon, oligohidramnios
• "Anjiyoödem için acil tedavi?" → Epinefrin, antihistaminik, kortikosteroid; ciddi vakalarda ikatibant (bradikinin antagonisti)

4. Klinik Vaka Soruları

• Diyabetik nefropatili hasta → ACE-İ tercih
• Öksürük gelişen hasta → ARB'ye geçiş
• Kombinasyon önerileri (diüretik ile)

5. İlaç Etkileşimleri

• Spironolakton + ACE-İ → hiperkalemi riski
• NSAID + ACE-İ → renal yetmezlik riski

SAR (Yapı-Etki İlişkisi) Temelleri

ACE inhibitörlerinin ortak yapısal özellikleri:

• Zn2+ bağlayıcı grup: ACE'nin aktif merkezinde Zn2+ vardır; inhibitörler bu iyonu bağlar
• Sulfidril (SH) grubu: Kaptoprilde, güçlü Zn bağlanması ama tat bozukluğu
• Karboksil (COOH) grubu: Enalapril, ramipril — daha az tat bozukluğu, prodrug olarak
• Fosfinil (P=O) grubu: Fosinoprilde, dual eliminasyon avantajı
• Prodrug esterler: Etil ester formundaki ilaçlar karaciğerde hidrolize edilip aktif karboksilik aside dönüşür

Sıkça Sorulan Sorular

Neden ACE İnhibitörü Kuru Öksürüğe Neden Olur?

ACE, anjiyotensin I dönüşümü yanında bradikinini de yıkar (kininaz II aktivitesi). ACE inhibe edildiğinde bradikinin ve substans P birikir, bu maddeler akciğer bronşiolerinde duyusal sinir uçlarını uyararak öksürüğü tetikler. ARB'lerde bu etki yoktur çünkü ACE aktivitesini etkilemezler.

Gebelikte ACE-İ Neden Kontrendike?

2. ve 3. trimesterde ACE-İ fetal renal fonksiyonu bozar → oligohidramnios → fetal pulmoner hipoplazi, kafatası malformasyonu, uzuv kontraktürü, neonatal anüri. 1. trimestrda da teratojen potansiyel mevcut. Gebelik planlayan kadınlarda önceden kesilmeli, alternatif (labetalol, nifedipin, metildopa) başlanmalı.

ACE-İ ile ARB Birlikte Verilir mi?

Hayır. ONTARGET çalışması (2008) kombinasyonun hiperkalemi, hipotansiyon ve renal yetmezlik riskini artırdığını gösterdi, kardiyovasküler fayda eklemedi. Güncel rehberler kombinasyonu önermez.

Hangi ACE-İ Böbrek Yetmezliğinde Tercih Edilir?

Fosinopril — dual eliminasyon (karaciğer + böbrek) sayesinde böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerektirmez. Diğer ACE-İ'ler böbrek atılımlı olduğundan GFR'ye göre doz ayarlaması yapılmalıdır.

ACE-İ Neden Diyabetik Nefropatide Tercih Edilir?

Efferent arteriyol üzerinde daha güçlü vazodilatasyon yapar → glomerüler hipertansiyonu azaltır → proteinüri azalır → renal progresyon yavaşlar. RENAAL, IDNT ve MICRO-HOPE çalışmaları bu etkiyi gösterdi.

Hangi ACE-İ En Uzun Etkilidir?

Perindopril — terminal yarılanma ömrü 30-120 saat arasındadır (bileşik karmaşık farmakokinetiğe sahip). Günde 1 kez kullanımı yeterlidir. Ramipril de uzun etkilidir.

Anjiyoödem Acil Tedavi Nasıl?

ACE-İ anında kesilir, hava yolu değerlendirilir (gerekirse entübasyon), antihistaminik (difenhidramin), kortikosteroid (metilprednizolon) ve gerekirse epinefrin verilir. Ciddi bradikinin bağlı vakalarda ikatibant (bradikinin B2 antagonisti) kullanılabilir. Anjiyoödem öyküsü olan hastalara ACE-İ bir daha verilmez.

Kaynak ve Referanslar

• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 14. Baskı, Bölüm 26
• Katzung's Basic and Clinical Pharmacology, 16. Baskı, Bölüm 17
• Kayaalp, O. — Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji
• ESC/ESH Hypertension Guidelines (2024)
• ACC/AHA Heart Failure Guidelines
• ONTARGET Investigators (2008). NEJM, 358:1547-1559
• PROGRESS Collaborative Group (2001). Lancet, 358:1033-1041

Bu içerik EUS sınav hazırlığı amaçlı akademik rehberdir. Klinik tedavi, ilaç dozajı veya hasta bakımı için kullanılamaz. Hasta tedavisi için güncel klinik rehberler, TİTCK prospektüs bilgileri ve yetkili hekim/uzman eczacı onayı esastır. Son güncelleme: 18 Nisan 2026.