İlaç Etkileşimleri ve CYP450 Sistemi: İnhibitör, İndükleyici ve Substratlar — EUS Klinik Eczacılık 2026

İlaç Etkileşimi Tipleri

1. Farmakokinetik Etkileşimler (ADME)

• Absorpsiyon: Gİ pH, şelat, motilite, P-glikoprotein
• Dağılım: Protein bağlanması (warfarin + NSAID)
• Metabolizma: CYP450 sistemi (en yaygın!)
• Atılım: Renal tübüler sekresyon (probenesid + penisilin), üriner pH

2. Farmakodinamik Etkileşimler

• Sinerjizm: 1+1 > 2 (ASA + NSAID kanama)
• Additif: 1+1 = 2 (iki antihipertansif)
• Antagonizma: 1+1 < 2 (β-bloker + β2 agonist)
• Reseptör yarışı: Aynı reseptörde

Sitokrom P450 (CYP450) Sistemi

CYP450, hem grubu içeren monooksigenaz enzim süper ailesidir. İnsanda 57 CYP geni, ama ilaç metabolizmasında ~15 enzim önemli. Faz I metabolizma reaksiyonu (oksidasyon) yapar — ilaçları daha polar hale getirir.

İlaç Metabolizmasında En Önemli CYP Enzimleri

Enzim	İlaç Metabolizma Payı	Önemli Substratlar
CYP3A4/5	%50+	Statinler, benzodiyazepinler, CCB, siklosporin, amiodaron, makrolidler, azoller, anti-HIV
CYP2D6	%25	β-blokerler, antidepresanlar (SSRI), kodein, tramadol, haloperidol
CYP2C9	%15	Warfarin (S-), NSAID, fenitoin, sulfonilüreler, losartan
CYP2C19	%10	Klopidogrel, PPI, diazepam, fenitoin, sitalopram
CYP1A2	%10	Teofilin, kafein, warfarin (R-), olanzapin, duloksetin
CYP2E1	%5	Etanol, asetominofen (NAPQI), halotan

CYP450 İnhibitörleri (Substrat Konsantrasyonunu ARTIRIR)

İnhibisyon — genellikle hızlı başlar (saatler-günler). Substrat ilacın yarılanma ömrü uzar, toksisite riski artar.

CYP3A4 İnhibitörleri (Güçlü)

• Azol antifungaller: Ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol (orta)
• Makrolidler: Klaritromisin, eritromisin (azitromisin değil)
• Proteaz İnhibitörleri: Ritonavir, indinavir
• Greyfurt suyu: Furanokumarin — intestinal CYP3A4 inhibisyonu
• Diltiazem, verapamil

Klinik örnek: Atorvastatin + klaritromisin → atorvastatin düzeyi ↑↑ → rabdomiyoliz riski.

CYP2D6 İnhibitörleri

• Fluoksetin, paroksetin (SSRI)
• Bupropion
• Kinidin, metoklopramid
• Duloksetin, terbinafin

Klinik örnek: Metoprolol + paroksetin → metoprolol düzeyi ↑ → bradikardi, hipotansiyon.

CYP2C9 İnhibitörleri

• Amiodaron, flukonazol, metronidazol, SMX-TMP
• Fluvoksamin

Klinik örnek: Warfarin + amiodaron → INR ↑↑↑ → kanama riski. Warfarin dozu %30-50 azaltılır.

CYP2C19 İnhibitörleri

• Omeprazol, esomeprazol
• Fluoksetin, fluvoksamin

Klinik örnek: Klopidogrel + omeprazol → klopidogrel aktivasyonu ↓ → antiplatelet etki ↓. Pantoprazol veya H2 blokör tercih edilir.

CYP1A2 İnhibitörleri

• Sigara bırakma (nikotin indükleyicidir; bırakılınca CYP1A2 aktivitesi azalır)
• Siprofloksasin, fluvoksamin

CYP450 İndükleyicileri (Substrat Konsantrasyonunu AZALTIR)

İndüksiyon — yavaş başlar (günler-haftalar). Substrat ilacın klirensi artar, etkinlik azalır.

Güçlü İndükleyiciler (Genellikle CYP3A4)

• Rifampisin — en güçlü indükleyici
• Karbamazepin
• Fenitoin
• Fenobarbital
• St. John's Wort (Hypericum perforatum) — fitoterapötik ama güçlü
• Sigara (nikotin) — CYP1A2
• Alkol (kronik)
• Efavirenz, etravirin

Klinik örnek 1: Oral kontraseptif + rifampisin → estrojen konsantrasyonu ↓ → gebelik riski. Alternatif kontrasepsiyon öneri.

Klinik örnek 2: Siklosporin + St. John's Wort → siklosporin düzeyi ↓ → transplant rejeksiyonu.

Klinik örnek 3: Warfarin + rifampisin → INR ↓ → tromboz riski. Warfarin dozu artırılır.

CYP450 Farmakogenetik

CYP enzimlerinde genetik polimorfizm (özellikle CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19) klinik olarak önemli:

Fenotipler

• Poor metabolizer (PM): Düşük enzim aktivitesi
• Intermediate metabolizer (IM): Orta
• Extensive metabolizer (EM): Normal (çoğunluk)
• Ultra-rapid metabolizer (UM): Çok yüksek enzim aktivitesi

Klinik Örnekler

• CYP2D6 UM + Kodein: Aşırı hızlı morfine dönüşüm → solunum depresyonu (bebeklerde ölümcül — FDA kodein 12 yaş altı yasakladı)
• CYP2D6 PM + Kodein: Morfine dönüşüm yok → analjezi yetersiz
• CYP2C9 PM + Warfarin: Yüksek hassasiyet → kanama riski
• CYP2C19 PM + Klopidogrel: Aktivasyon ↓ → antiplatelet etki ↓ → stent trombozu riski

P-Glikoprotein (P-gp) Etkileşimleri

İlaç efflüks pompası — intestinal absorpsiyonu etkiler. Digoksin, DOAC'lar, siklosporin, takrolimus P-gp substratı.

• P-gp İnhibitörleri: Amiodaron, klaritromisin, verapamil, ketokonazol — substrat düzeyi ↑
• P-gp İndükleyicileri: Rifampisin, St. John's Wort — substrat düzeyi ↓

Klinik örnek: Digoksin + amiodaron → digoksin düzeyi ↑↑ → toksisite. Doz %50 azaltılır.

Kritik Klinik Etkileşimler — Top 10

İlaç Çifti	Sonuç	Yönetim
Warfarin + NSAID	Kanama riski ↑↑	Kaçın; gereğinde parasetamol + PPI
Warfarin + Amiodaron	INR ↑↑	Warfarin dozu %30-50 ↓
Statin + Makrolid (klaritromisin)	Rabdomiyoliz riski	Azitromisin tercih veya statin kesim
SSRI + MAOI	Serotonin sendromu	Kesinlikle KAÇIN; 14 gün washout
ACE-İ + Spironolakton	Hiperkalemi	K+ monitörleme
Metotreksat + NSAID	MTX toksisitesi ↑	Yüksek doz MTX'te NSAID kes
Klopidogrel + Omeprazol	Antiplatelet etki ↓	Pantoprazol veya H2 blokör
Oral Kontraseptif + Rifampisin	Gebelik riski	Alternatif kontrasepsiyon
Digoksin + Amiodaron	Digoksin toksisitesi	Digoksin dozu %50 ↓
Tramadol + SSRI	Serotonin sendromu	Monitör, alternatif düşün

Serotonin Sendromu

Kritik ilaç etkileşim sendromu — serotonerjik ilaç kombinasyonları:

Tetikleyen İlaçlar

• SSRI, SNRI
• MAOI (rezerpin, fenelzin, selegilin)
• Tramadol, meperidin
• Triptanlar (migren)
• Linezolid (MAOI etkisi)
• St. John's Wort
• LSD, MDMA

Klinik Triad

1. Mental durum değişikliği: Ajitasyon, konfüzyon
2. Otonomik hiperaktivite: Hipertermi, taşikardi, diyaforez
3. Nöromüsküler: Klonus, hiperrefleksi, tremor, rijidite

Tedavi: Serotonerjikleri kes, destek tedavi (kooling, benzodiazepin), ciddi vakada siproheptadin (5-HT2A antagonisti)

Besin Etkileşimleri

• Greyfurt suyu + CYP3A4 substratı: İntestinal CYP3A4 inhibisyonu → ilaç düzeyi ↑↑↑ (amlodipin, felodipin, statinler, siklosporin)
• K vitamini zengin besin + Warfarin: INR dalgalanması
• Süt/Ca2+/Fe2+ + Tetrasiklin, Kinolonlar: Şelat → absorpsiyon ↓
• Tiramin içeren besin (peynir, şarap) + MAOI: Hipertansif kriz
• Yüksek proteinli diyet + Levodopa: Amino asit transport yarışı → etki ↓

EUS Soru Tipleri

• "CYP3A4 güçlü inhibitörü?" → Ketokonazol, klaritromisin, ritonavir, greyfurt
• "CYP3A4 güçlü indükleyicisi?" → Rifampisin, karbamazepin, fenitoin, St. John's Wort
• "Warfarin metabolizmasından sorumlu enzim?" → CYP2C9 (S-warfarin)
• "Klopidogrel aktivasyonu?" → CYP2C19
• "Kodein morfine dönüşümü?" → CYP2D6
• "Serotonin sendromu triadı?" → Mental, otonomik, nöromüsküler
• "Klopidogrel + omeprazol etkileşim sebebi?" → CYP2C19 inhibisyonu

Kaynak ve Referanslar

• Goodman & Gilman's 14. Baskı, Bölüm 4-6
• Katzung's 16. Baskı, Bölüm 4 (Biyotransformasyon)
• Flockhart Drug Interaction Table (indiana.edu/clinpharm)
• FDA Drug Development and Drug Interactions Guidance
• CPIC (Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium) Guidelines

Bu içerik EUS sınav hazırlığı amaçlı akademik rehberdir. Klinik tedavi için kullanılamaz. İlaç etkileşimi değerlendirmesi ilaç monografı ve Lexicomp/UpToDate gibi klinik veritabanları ile yapılmalıdır. Son güncelleme: 18 Nisan 2026.