NSAID ve COX İnhibitörleri: Selektif vs Non-Selektif, Klinik Farmakoloji ve EUS Soru Analizi 2026

Prostaglandin Yolağı ve COX Enzimleri

NSAID'leri anlamak için önce prostaglandin (PG) sentezini anlamak gerekir:

1. Fosfolipid membran: Hücre membranı
2. Fosfolipaz A2: Araşidonik asit (AA) oluşur
3. COX enzimleri: AA → PGG2 → PGH2
4. Spesifik sentazlar: PGH2 → PGE2, PGF2α, PGI2 (prostasiklin), TXA2 (tromboksan)
5. Alternatif: AA → Lipoksijenaz → Lökotrienler (LTB4, LTC4, LTD4, LTE4)

COX-1 vs COX-2

Özellik	COX-1 (Yapısal)	COX-2 (İndüklenebilir)
İfade	Sürekli (konstitütif)	İnflamasyon ile indüklenir
Ana Lokasyon	Mide, böbrek, trombosit	İnflamatuar hücreler, endotel
Temel Ürünler	PGE2 (mide koruması), TXA2 (trombosit), PGI2 (böbrek)	PGE2 (inflamasyon), PGI2 (endotel vazodilatasyon)
Fizyolojik Rol	Mukoza koruma, böbrek kan akımı, trombosit agregasyonu	İnflamasyon, ağrı, ateş, ovülasyon
İnhibisyonun Sonucu	Gİ ülser, trombosit disfonksiyonu, renal sorunlar	Antiinflamatuar etki ama kardiyovasküler risk artışı

NSAID Sınıflandırması

1. Non-Selektif NSAID'ler (COX-1 + COX-2)

Aspirin (Asetilsalisilik Asit)

• Özel durum: COX'u GERİ DÖNÜŞSÜZ (kovalent) olarak inhibe eder (asetilasyon)
• Düşük doz (75-100 mg/gün): Trombosit COX-1'i seçici inhibe eder → antiplatelet etki
• Yüksek doz (> 650 mg): Analjezik, antipiretik, antiinflamatuar
• Trombosit yeni üretilmesi gerekir (7-10 gün) — etki uzun sürer
• Kontrendikasyon: Çocuklarda viral enfeksiyon ile Reye Sendromu riski

Propiyonik Asit Türevleri

• İbuprofen, naproksen, ketoprofen, flurbiprofen, fenoprofen
• OTC (reçetesiz) kullanım yaygın

Asetik Asit Türevleri

• İndometasin — güçlü ama yüksek yan etki profili
• Diklofenak — yaygın kullanım, CV risk dikkat
• Ketorolak — IV/IM, kısa süreli akut ağrı (tedavisi > 5 gün olmamalı)
• Etodolak — orta COX-2 selektivite
• Sulindak

Fenamat (Antranilik Asit) Türevleri

• Mefenamik asit — dismenore tedavisinde sık
• Meklofenamik asit

Enolik Asit Türevleri (Oksikamlar)

• Piroksikam, meloksikam, tenoksikam
• Uzun yarılanma ömrü (günde 1 doz)
• Meloksikam orta COX-2 selektif

Pirazolonlar

• Metamizol (dipiron, novalgin) — Türkiye'de yaygın, ABD'de yasak (agranulositoz)
• Fenilbutazon — artık nadiren kullanılır

2. Selektif COX-2 İnhibitörleri (Koksibler)

• Celecoxib (Celebrex) — sulfonamid grubu var, Türkiye'de mevcut
• Etorikoksib (Arcoxia)
• Parekoksib — IV prodrug → valdekoksib (piyasadan çekildi — CV risk)
• Rofekoksib (Vioxx) — 2004'te piyasadan çekildi (MI riski)
• Valdekoksib — piyasadan çekildi

Avantaj: Gİ ülser riski non-selektiflere göre %50-60 düşük

Dezavantaj: Kardiyovasküler risk (MI, inme) artmış — özellikle mevcut KAH olanlarda

3. Asetominofen (Parasetamol)

Geleneksel olarak NSAID sınıfına dahil edilmez ama COX inhibitörü etki mekanizması var:

• Santral etki: Beyinde COX-3 (COX-1 varyantı) inhibisyonu
• Periferik antiinflamatuar etki çok zayıf
• Analjezik + antipiretik etkili, antiinflamatuar değil
• Gebelik + pediatri için güvenli (doz doğru olduğunda)
• Hepatotoksisite: NAPQI metaboliti — alkol + malnütrisyon + yüksek doz toksisite
• Antidot: N-asetilsistein (NAC)
• Maksimum günlük doz: 4 g erişkinde (güvenli: 3 g)

Yan Etkiler

Gastrointestinal (En Sık)

• Dispepsi, midede yanma (%10-20)
• Peptik ülser, gastrit (%1-4)
• Kanama (%0.5-1)
• Perforasyon (ciddi ama nadir)

Risk faktörleri: Yaş > 65, ülser öyküsü, steroid/antikoagülan birlikte kullanımı, yüksek doz, uzun süreli kullanım, H. pylori, alkol

Önlemler:

• Gerekli minimum dozda, en kısa süreli kullanım
• PPI (proton pompa inhibitörü) birlikte — pantoprazol, esomeprazol
• H2 blokör misoprostol alternatif
• Selektif COX-2 seçimi (ama CV risk değerlendir)

Kardiyovasküler

• MI, inme riski artışı (özellikle koksibler ve diklofenak)
• Hipertansiyon kötüleşmesi
• Sıvı retansiyonu → kalp yetmezliği alevlenmesi

FDA black-box uyarı: Tüm NSAID'ler (aspirin hariç) için 2015'te CV risk uyarısı güçlendirildi. Naproksen en düşük CV riskli NSAID olarak kabul edilir.

Renal

• Akut böbrek yetmezliği (özellikle hipovolemik, CHF, KBY hastalarında)
• Prerenal azotemi
• Akut intrinsik renal hasar (AIN, ATN)
• Hiperkalemi (aldosteron etkisini azaltır)
• Sıvı retansiyonu, ödem
• Papiller nekroz (kronik kullanımda)

Alerjik / Hipersensitivite

• Astım alevlenmesi — özellikle aspirin duyarlı astım (Samter triadı: astım + nazal polip + aspirin duyarlılığı)
• Ürtiker, anjiyoödem
• Stevens-Johnson sendromu (nadir)

Diğer

• Karaciğer enzim yüksekliği
• SSS yan etkileri (indometasin en yaygın — baş ağrısı, baş dönmesi)
• Tinnitus (salisilatlar, yüksek doz)
• Gebelikte 3. trimesterde kontrendike (duktus arteriozus erken kapanması, anhidramnios)

NSAID İlaç Etkileşimleri

• Warfarin: Kanama riski ↑↑ (antiplatelet + protein bağlanması)
• Antihipertansifler (ACE-İ, ARB, β-bloker, diüretik): Antihipertansif etki ↓
• Lityum: Lityum düzeyi ↑ (renal atılım ↓)
• Metotreksat: MTX düzeyi ↑ → toksisite
• Diüretikler: Diüretik etki ↓, hiperkalemi riski
• Aspirin + İbuprofen: İbuprofen aspirinin antiplatelet etkisini bloke eder — aspirin düşük doz alınanlarda ibuprofen 30 dk önce / 8 saat sonra alınmalı
• SSRI + NSAID: Üst Gİ kanama riski ↑↑↑

Aspirin: Özel Durum

Mekanizma Özelliği

Aspirin, COX-1'i GERİ DÖNÜŞSÜZ olarak asetile eder. Diğer NSAID'ler geri dönüşümlü inhibitördür. Trombosit yeniden COX-1 sentezleyemediği için etki 7-10 gün sürer (trombosit yaşam süresi).

Klinik Kullanım Spektrumu

• 75-100 mg/gün: Antiplatelet (primer/sekonder kardiyovasküler koruma)
• 325-650 mg: Analjezik, antipiretik
• > 3 g/gün: Antiinflamatuar (artık nadiren kullanılır)

Kontrendikasyonlar

• Çocuklarda viral enfeksiyon (Reye Sendromu — hepatik ensefalopati)
• Aktif peptik ülser
• Hemofili, trombositopeni
• Aspirin duyarlı astım
• Gebelikte 3. trimestr

Aspirin Zehirlenmesi

Salisilat intoksikasyonu:

• Tinnitus, işitme kaybı, hiperventilasyon (erken)
• Metabolik asidoz + solunumsal alkaloz (karışık asit-baz)
• Hipoglisemi (çocuklarda), hipertermi
• Tedavi: Alkalinizasyon (NaHCO3) — idrar pH'ını 7.5-8 → salisilat atılımı ↑
• Ciddi zehirlenmede hemodiyaliz

Kardiyovasküler Risk Sıralaması (Yüksekten Düşüğe)

1. Rofekoksib (piyasadan çekildi)
2. Yüksek doz diklofenak
3. Etorikoksib
4. Celecoxib (yüksek doz)
5. Yüksek doz ibuprofen
6. Naproksen (en düşük CV risk)
7. Aspirin (düşük doz — aslında kardiyoprotektif!)

Özellikle koroner kalp hastalığı olan hastalarda NSAID seçimi dikkatli yapılmalı — naproksen veya düşük doz ibuprofen tercih edilir.

Klinik Vaka Senaryoları

Vaka 1: Yaşlı Hasta + Osteoartrit + Ülser Öyküsü

Sorun: NSAID güvenli seçim?
Çözüm: Parasetamol ilk tercih. Gerekirse düşük doz celecoxib + PPI. Non-selektif NSAID'den kaçın.

Vaka 2: Gençle Dismenore

İlk tercih: İbuprofen veya mefenamik asit (diğer NSAID'ler de kullanılabilir). Başlama: menstrüasyon başlangıcından 1-2 gün önce

Vaka 3: Aspirin Duyarlı Astım

Kaçınılacak: Tüm NSAID'ler ve aspirin — çapraz reaksiyon
Alternatif: Parasetamol, COX-2 selektif bazen tolere edilir (test dozla başla)

Vaka 4: Kardiyovasküler Hasta + Kronik Ağrı

Tercih: Parasetamol, naproksen (en düşük CV risk), aspirin düşük doz (kardiyoprotektif). İbuprofen + aspirin birlikte KAÇIN.

EUS'ta Yüksek Frekanslı Sorular

Sınıflandırma

• "Hangi NSAID selektif COX-2 inhibitörüdür?" — Celecoxib, etorikoksib
• "Hangisi non-selektif?" — İbuprofen, naproksen, diklofenak, indometasin, aspirin
• "Hangi NSAID geri dönüşsüz inhibitördür?" — Aspirin

Yan Etkiler

• "Reye Sendromu hangi ilaçla ilişkilidir?" — Aspirin (çocuklarda viral enfeksiyon)
• "Samter Triadı nedir?" — Astım + nazal polip + aspirin duyarlılığı
• "En düşük CV riskli NSAID?" — Naproksen

Farmakoloji

• "COX-1 inhibisyonunun sonucu?" — Gİ ülser, trombosit disfonksiyonu
• "Aspirin neden uzun etkili?" — Geri dönüşsüz COX-1 asetilasyonu
• "Parasetamol ATİINFLAMATUAR etkili mi?" — Hayır, sadece analjezik-antipiretik

İlaç Etkileşimleri

• "İbuprofen ile aspirin birlikte verilirse?" — İbuprofen aspirinin etkisini bloke eder
• "NSAID + warfarin?" — Kanama riski ↑↑
• "NSAID + ACE-İ?" — Hipertansiyon kontrolü ↓, hiperkalemi riski

Sıkça Sorulan Sorular

İbuprofen ile Aspirin Birlikte Alınabilir mi?

Önerilmez. İbuprofen geri dönüşümlü olarak COX-1 aktif bölgeye bağlanır ve aspirinin kovalent bağlanmasını bloke eder. Düşük doz aspirin alan kardiyovasküler hastalarda ibuprofen kullanımı aspirinin antiplatelet etkisini azaltabilir. Alternatif olarak aspirinden 30 dakika önce veya 8 saat sonra alınabilir, ama en iyisi parasetamol tercih etmektir.

Neden Rofekoksib Piyasadan Çekildi?

2004 VIGOR çalışması ve sonrasındaki APPROVe çalışması rofekoksibin miyokard infarktüsü ve inme riskini belirgin artırdığını gösterdi. COX-2 selektif inhibisyonu endotel prostasiklin (PGI2) üretimini azaltırken trombosit TXA2 üretimini etkilemedi — tromboz dengesi bozuldu. Merck ilacı Eylül 2004'te piyasadan çekti.

Parasetamol NSAID midir?

Geleneksel olarak NSAID sınıfına dahil edilmez çünkü periferik antiinflamatuar etkisi çok zayıftır. Santral COX inhibisyonu ile analjezik ve antipiretik etki gösterir. EUS'ta "NSAID hangisidir?" sorusunda parasetamol genellikle doğru yanıt değildir.

Reye Sendromu Nedir?

Çocuklarda viral enfeksiyon (özellikle influenza, suçiçeği) sırasında aspirin kullanımı sonucu görülen mitokondriyal disfonksiyon. Ensefalopati + karaciğer yetmezliği + hipoglisemi triadı. Ölümcül olabilir. Bu nedenle 18 yaş altı viral enfeksiyonlarda aspirin KULLANILMAZ.

Celecoxib Neden Sulfonamid Allerjisinde Dikkatli?

Celecoxib yapısında sulfonamid grubu içerir. Sulfa alerjisi olan hastalarda çapraz reaksiyon riski var. Etorikoksibde sulfonamid grubu yoktur, alternatif olabilir.

Gebelikte Hangi NSAID Güvenli?

1. ve 2. trimesterde ibuprofen kısıtlı kullanılabilir (gerektiğinde düşük doz kısa süre). 3. trimesterde tüm NSAID'ler KONTRENDİKE — duktus arteriozus erken kapanması, anhidramnios. Tercih: Parasetamol (kontrollü doz, gereğinde).

Naproksen Neden Daha Güvenli?

Naproksenin COX-1 ve COX-2'yi dengeli inhibe etmesi (diğer NSAID'lere göre) ve uzun yarılanma ömrü (12-17 saat) sayesinde trombosit etkisi daha sürekli. Bu, daha düşük CV risk ile ilişkilendiriliyor. PRECISION çalışması (2016) bu profili doğruladı.

Kaynak ve Referanslar

• Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 14. Baskı, Bölüm 38
• Katzung's Basic and Clinical Pharmacology, 16. Baskı, Bölüm 36
• Kayaalp, O. — Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji
• FDA Drug Safety Communication (2015) — NSAID Kardiyovasküler Risk
• PRECISION Study (2016) — NEJM, 375:2519-2529 — NSAID CV güvenlik karşılaştırması
• VIGOR Study (2000) ve APPROVe (2005) — Rofekoksib CV risk

Bu içerik EUS sınav hazırlığı amaçlı akademik rehberdir. Klinik tedavi, ilaç dozajı veya hasta bakımı için kullanılamaz. İlaç seçimi güncel klinik rehberler, TİTCK prospektüs bilgileri ve yetkili hekim/uzman eczacı onayı ile yapılmalıdır. Son güncelleme: 18 Nisan 2026.