Antikoagulanlar ve Antiagreganlar: Warfarin, Heparin, DOAC, Klopidogrel — EUS Farmakoloji Rehberi 2026

Hemostaz ve Tromboz Temelleri

İki ana yolak:

• Primer hemostaz: Trombosit plakası oluşumu — antiagreganlar hedefler
• Sekonder hemostaz: Koagülasyon kaskadı → fibrin ağı — antikoagulanlar hedefler

Antikoagulanlar

1. Heparin (Unfraksiyone Heparin — UFH)

• Mekanizma: Antitrombin III'e bağlanır, Faktör Xa ve IIa (trombin) inhibisyonunu 1000x artırır
• Yol: IV (etki başlangıcı anında) veya SC
• Monitörleme: aPTT (Aktive Parsiyel Tromboplastin Zamanı) — hedef 1.5-2.5x normal
• Antidot: Protamin sülfat (her 100 U heparin için 1 mg, maksimum 50 mg)
• Yan etkiler: Kanama, HIT (Heparin-İndüklenmiş Trombositopeni) — immünolojik, tip 2 ciddi, osteoporoz (uzun kullanım)
• Avantaj: Gebede güvenli (plasenta geçmez), kısa yarılanma ömrü (geri döndürülebilir)

2. Düşük Moleküler Ağırlıklı Heparinler (LMWH)

• Örnekler: Enoksaparin (Clexane), dalteparin, tinzaparin, nadroparin
• Mekanizma: Faktör Xa'yı seçici olarak inhibe eder (IIa etkisi zayıf)
• Yol: SC (günde 1-2)
• Monitörleme: Rutin gerekmez; obez, gebe, böbrek yetmezliğinde anti-Xa düzeyi
• Antidot: Protamin (kısmen etkili, %60-75)
• Avantaj: Daha tahmin edilebilir, HIT daha az, günlük enjeksiyon yeterli

3. Fondaparinuks

• Sentetik pentasakkarit, sadece Faktör Xa inhibisyonu
• HIT geçirmişlerde güvenli
• Antidot yok

4. Warfarin (Kumarin Türevi)

40+ yıldır oral antikoagulan standardı; DOAC'lar rakibi olmaya başladı.

• Mekanizma: K vitamini epoksit redüktaz (VKORC1) inhibisyonu → Faktör II, VII, IX, X + Protein C, S sentezi bozulur
• Başlangıç: 3-5 gün (mevcut faktörler tükenene kadar) — başlangıçta LMWH "köprü" verilir
• Monitörleme: INR (International Normalized Ratio) — çoğu endikasyon hedef 2-3; mekanik kapak 2.5-3.5
• Antidot: K vitamini (fitomenadion) + taze donmuş plazma (FFP) veya 4-faktör PCC (acilde)
• Farmakokinetik: Hepatik (CYP2C9), yüksek protein bağlanması (%99)
• Farmakogenetik: CYP2C9 ve VKORC1 varyantları doza etki eder (kişiselleştirilmiş dozlama)

Warfarin İlaç-Besin Etkileşimleri

Warfarin etkisini artıranlar (INR ↑, kanama riski):

• Amiodaron, metronidazol, flukonazol, SMX-TMP — CYP2C9 inhibisyonu
• NSAID'ler, ASA — additif antiplatelet
• Antibiyotikler — bağırsak florası K vitamini sentezi ↓

Warfarin etkisini azaltanlar (INR ↓, tromboz riski):

• Rifampisin, karbamazepin, fenitoin, St. John's Wort — CYP2C9 indüksiyonu
• K vitamini zengin besinler (ıspanak, lahana, brokoli, marul) — TUTARLI MİKTARDA tüketilmeli (kaçınılmaması değil, dalgalanma sorun)

5. DOAC (Direkt Oral Antikoagulanlar)

Yeni nesil, warfarinin yerini büyük ölçüde aldı.

Direkt Faktör Xa İnhibitörleri — "-xaban"

• Apiksaban (Eliquis) — en düşük kanama riski, böbrek yetmezliğinde daha güvenli
• Rivaroksaban (Xarelto) — günde 1 kez, besinle alınmalı
• Edoksaban (Lixiana) — günde 1 kez

Direkt Trombin (IIa) İnhibitörü — "-atran"

• Dabigatran (Pradaxa) — prodrug → dabigatran etekzilat, böbrek atılımı (%80)

Avantajlar:

• Rutin INR monitörlemesi gerekmez
• Sabit doz, tahmin edilebilir
• Daha az besin etkileşimi
• Apiksaban ve dabigatranda daha düşük intrakraniyal kanama riski

Dezavantajlar:

• Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması (dabigatran ciddi kısıtlı)
• Mekanik kalp kapağında KONTRENDİKE (sadece warfarin onaylı)
• Yüksek maliyet (ama INR takibi maliyeti düşer)

DOAC Antidotları

• İdarusizumab (Praxbind) — dabigatran spesifik monoklonal antikor
• Andeksanet alfa (Ondexxya) — apiksaban, rivaroksaban spesifik
• 4-Faktör PCC — non-spesifik acil ters çevirme

Antiagreganlar (Antiplatelet)

1. Aspirin

Detay için ayrı pillar: NSAID ve COX İnhibitörleri

Özet: 75-100 mg/gün COX-1 geri dönüşsüz asetilasyonu → TXA2 ↓ → trombosit agregasyonu ↓. Primer/sekonder CV korunma.

2. P2Y12 Reseptör Antagonistleri (ADP Reseptör)

• Klopidogrel (Plavix) — prodrug → CYP2C19 aktivasyonu (genetik polimorfizm!), geri dönüşsüz inhibisyon
• Prasugrel (Effient) — daha güçlü, PCI sonrası
• Tikagrelor (Brilinta) — geri dönüşümlü, prodrug değil (ilk dozdan etki), nefes darlığı yan etkisi
• Kangrelor — IV, çok kısa etkili, PCI sırasında

İkili Antiplatelet Tedavi (DAPT): Aspirin + P2Y12 antagonisti — AMI sonrası, PCI sonrası stent. Süre 6-12 ay.

3. Glikoprotein IIb/IIIa İnhibitörleri

• Abciksimab, Eptifibatid, Tirofiban
• IV, PCI sırasında, akut koroner sendromda

4. PAR-1 Antagonistleri

• Vorapaksar — sekonder prevensiyon (sınırlı kullanım)

5. Fosfodiesteraz İnhibitörü

• Silostazol — periferik arter hastalığı
• Dipiridamol — iskemik inme ikincil korunumu (ASA ile kombinasyon)

Klinik Endikasyonlar Özeti

Durum	İlk Tercih
AMI akut yönetim	Aspirin + P2Y12 (klopidogrel/tikagrelor) + heparin/LMWH
AF (atriyal fibrilasyon)	DOAC (apiksaban birinci tercih); mekanik kapaklıda warfarin
DVT/PE akut	DOAC veya LMWH → warfarin/DOAC
Gebelikte antikoagulasyon	LMWH (warfarin ve DOAC kontrendike)
Mekanik kalp kapağı	Warfarin (DOAC KONTRENDİKE!)
Stent sonrası	DAPT: Aspirin + Klopidogrel 6-12 ay
İskemik inme ikincil korunum	Aspirin veya klopidogrel

Kanama Yönetimi ve Antidotlar

İlaç	Antidot / Ters Çevirme
Heparin	Protamin sülfat
LMWH	Protamin (kısmen)
Warfarin	K vitamini + FFP veya 4F-PCC
Dabigatran	İdarusizumab
Apiksaban/Rivaroksaban	Andeksanet alfa (veya 4F-PCC)
Aspirin/Klopidogrel	Trombosit transfüzyonu, desmopressin

EUS Soru Tipleri

• "Warfarin monitörlemesi?" → INR
• "Heparin antidotu?" → Protamin
• "DOAC'lar hangisi mekanik kapakta KONTRENDİKE?" → Tümü (sadece warfarin onaylı)
• "HIT nedir?" → Heparin-indüklenmiş trombositopeni, tip 2 immünolojik
• "Gebe antikoagulasyonda ilk tercih?" → LMWH
• "Klopidogrel prodrug aktivasyonu hangi enzim?" → CYP2C19

Kaynak ve Referanslar

• Goodman & Gilman's 14. Baskı, Bölüm 32 (Koagülasyon)
• Katzung's 16. Baskı, Bölüm 34
• ACC/AHA AF Guidelines 2023
• CHEST Guidelines on Antithrombotic Therapy (2022)
• ESC Guidelines on Cardiovascular Disease Prevention

Bu içerik EUS sınav hazırlığı amaçlı akademik rehberdir. Klinik tedavi için kullanılamaz. Son güncelleme: 18 Nisan 2026.