Kazım İncebacak
EUS Farmasötik Kimya (Medisinal Kimya), ilaç moleküllerinin tasarımı+sentezi+yapı-aktivite ilişkisi (SAR/QSAR)+metabolizma+optimizasyonu üzerine 4 yıllık uzmanlık dalı. Drug discovery+lead optimization+rational drug design+CADD (Computer-Aided Drug Design) modern alanın temellerini oluşturuyor. AlphaFold devrimi (2021), AI ilaç tasarımı, fragment-based drug design (FBDD), PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera), molecular glues+covalent inhibitors 2024 araştırma trendlerini şekillendiriyor. Bu rehberde EUS Farmasötik Kimya detaylı konu dağılımını, 4 yıllık eğitim sürecini, modern drug design tekniklerini, ilaç endüstrisi+akademik kariyer yollarını, kontenjan-taban puan trendini ve 12 haftalık EUS hazırlık planını bulacaksınız.
📋 EUS Farmasötik Kimya 2026 Hızlı Bakış
- EUS Sınavı: Yıllık · 220 soru · Yanlış cezası YOK
- Uzmanlık 4 yıl · 2025 Kontenjan ~20-30 · Taban 50-65
- İlk Tercih: Hacettepe, Ankara, İstanbul, Marmara, Ege, Gazi
📊 Soru Dağılımı
| Konu | Soru |
|---|---|
| Organik Kimya Reaksiyonları (İlaç Sentezi) | 12-15 |
| Yapı-Aktivite İlişkisi (SAR/QSAR) | 10-12 |
| Drug Design (Rational, CADD, Fragment-Based) | 8-10 |
| İlaç Metabolizması (CYP450, Faz I-II) | 8-10 |
| Stereokimya+Kiral İlaçlar | 5-7 |
| Sınıf Bazlı İlaçlar (Antimikrobiyel, KVH, Onkoloji) | 15-18 |
| Yapısal Analiz (NMR, MS, IR, X-Ray) | 5-7 |
| Modern Yaklaşımlar (PROTAC, Covalent, AI/AlphaFold) | 5-7 |
| Biyoaktivite Tarama (HTS, Cell-Based, In Silico) | 3-5 |
🎯 Modern Konular
1. Drug Discovery Süreci
Modern drug discovery 10-15 yıl + $2-3 milyar maliyet. Aşamalar: target identification → target validation → hit identification → hit-to-lead → lead optimization → preclinical → klinik (Faz 1-2-3) → onay → pazarlama. Hit Identification: HTS (High-Throughput Screening — milyonlarca bileşik test), virtual screening (in silico — Glide, GOLD, AutoDock), fragment-based (NMR/SPR/X-ray ile küçük fragment binding), DNA-encoded libraries (DEL — DNA-tagged kompozit havuz). Lead Optimization: Potency+selektivite+ADMET (Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, Toxicity) optimizasyon iteratif. Lipinski's Rule of Five (oral bioavailability — MW≤500, logP≤5, HBD≤5, HBA≤10), Veber rules (rotatable bonds≤10, PSA≤140).
2. SAR/QSAR (Structure-Activity Relationship)
SAR: Sistematik moleküler modifikasyon — bioizosteric replacement (H/F, OH/NH2, COOH/tetrazol), substituent variation, ring contraction/expansion, scaffold hopping. QSAR: Hansch (linear free energy — log P, σ, Es), CoMFA (3D-QSAR — sterik+elektrostatik field), pharmacophore modeling (Catalyst, MOE, Phase). Modern: machine learning QSAR (Random Forest, Deep Neural Networks — Chemprop, DeepChem). Bioizosterik Değişiklik Örnekleri: H↔F (metabolik stabilite), karboksilik asit↔tetrazol (lipophilicity↑), peptid bağı↔1,2,3-triazol (proteolitik stabilite), benzene↔piridin/pirimidin/pirol.
3. CADD (Computer-Aided Drug Design)
- Yapı-Bazlı (Structure-Based — SBDD): Hedef proteinin 3D yapısı bilinir. Docking (Glide, AutoDock, GOLD, FlexX), molecular dynamics (GROMACS, AMBER, NAMD, Desmond), free energy calculations (FEP+, MM-PBSA). PDB (Protein Data Bank) — 200,000+ yapı.
- Ligand-Bazlı (LBDD): Yapı bilinmiyor — bilinen aktif moleküllerden çıkarsama. Pharmacophore, 3D-QSAR (CoMFA, CoMSIA), shape-based screening (ROCS).
- AlphaFold Devrimi (2021): DeepMind — protein 3D yapı tahmini AI. AlphaFold2, AlphaFold3 (2024 — protein-ligand+protein-protein+nucleic acid kompleks). Drug discovery'i değiştirdi — eskiden X-ray gerekirken, şimdi tahmin yapılarla başlangıç. Türkiye Hacettepe+ITÜ akademik kullanım.
- 2024 AI Drug Design: Generative models (RFdiffusion — protein design, ProteinMPNN, Insilico Medicine PandaOmics+Chemistry42), retrosynthesis (Synthia/Chematica), property prediction (ADMET screening — SwissADME, pkCSM).
4. Modern Drug Design Yaklaşımları
- PROTAC (Proteolysis-Targeting Chimera): Bifunctional molecule — hedef protein bağlayan (POI ligand) + E3 ligaz bağlayan (CRBN — pomalidomid; VHL ligand) + linker. Ubiquitination → proteasomal degradation. ARV-110 (androgen receptor — castration-resistant prostate cancer faz 2), KT-474 (IRAK4 — autoimmün). 2024 — 30+ klinik araştırma.
- Molecular Glues: Tek molekül — protein-protein interaction stabilize. Lenalidomid (CRBN-IKZF1/3 degrader — multipl miyelom). dCD20 yeni hedefler.
- Covalent Inhibitors: İrreversibl covalent bond. KRAS G12C — sotorasib (Lumakras 2021), adagrasib (Krazati 2022) — akciğer kanseri. BTK — ibrutinib, akalabrutinib, zanubrutinib. EGFR — osimertinib (T790M). Aspirin (COX-1/2 acetylation klasik). Reversible Covalent (Warhead): Cyanoacrylate, vinyl sulfone — yeni dalga.
- Allosteric Inhibitors: Active site dışı bölge. Mavoglurant (mGlu5), abemaciclib (CDK4/6).
- RNA-Targeted Drugs: Risdiplam (SMA — SMN2 splicing modifier), mitoxantrone (DNA intercalator klasik), antisense oligo (nusinersen — SMN2; mipomersen — apoB), siRNA (patisiran/Onpattro — TTR; inclisiran/Leqvio — PCSK9). LNP delivery teknolojisi.
- Bispecific Antibodies: Blinatumomab (CD3+CD19 — ALL, T cell engager), tebentafusp (ImmTAC — uveal melanoma 2022), faricimab (Ang2+VEGF — diyabetik ödem, AMD).
5. İlaç Metabolizması
Faz I (Functionalization): CYP450 (en önemli — CYP3A4 %50 ilaç metabolizması, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2, CYP2E1), FMO (flavin monooxygenase), aldehyde oxidase. Oksidasyon, redüksiyon, hidroliz. Faz II (Conjugation): Glukuronidasyon (UGT — UDP-glukuroniltransferaz), sülfasyon (SULT), glutatyon konjugasyonu (GST), N-asetilasyon (NAT2 — yavaş/hızlı asetylator), metilasyon (COMT — katekolamin). Prodrug Konsepti: Aktif olmayan formlar — enalapril (enalaprilat'a hidroliz), kapesitabin (5-FU'ya 3 enzimatic step), valasiklovir (asiklovir). Solubility/absorption iyileştirme. Soft Drugs: Hızlı predictable inactivation — esmolol, remifentanil. Yan etki azaltma.
6. Stereokimya + Kiral İlaçlar
Çoğu ilaç (~%55) kiral. Eutomer (aktif enantiyomer) vs distomer. Klasik Tek-Enantiyomer İlaçları: Levofloksasin (S-ofloksasin), esomeprazol (S-omeprazol — Nexium chiral switch), escitalopram (S-citalopram), dexlansoprazol, armodafinil, levomilnacipran. Talidomid Trajedisi (1957-1961): R-enantiyomer — sedatif, S-enantiyomer — teratogenik. Ancak racemization in vivo — tek-enantiyomer kullanım da güvensiz. Modern teratogenicity testing devrimi. Asimetrik Sentez+Resolution: Sharpless epoxidation (Nobel 2001), Noyori asimetrik hidrojenasyon (Nobel 2001), enzymatic resolution (lipaz, esteraz). Atropisomerism: Restricted rotation — biaryl bileşikler (telmisartan vb. ilaçlar için relevant).
7. Sınıf Bazlı İlaç Kimyası
- Antibiyotikler: β-laktamlar (penisilin, sefalosporin — bicyclic ring, β-laktamaz hassas), karbapenemler (imipenem, meropenem, ertapenem), monobaktamlar (aztreonam). Kinolonlar (siprofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin — DNA gyrase+topoisomerase IV). Aminoglikozidler (gentamisin, amikasin — 30S ribozom), makrolidler (eritromisin, klaritromisin, azitromisin — 50S, 14/15-membered lactone ring). Tetrasiklinler (doksisiklin, tigesiklin, eravacycline — 30S). Glikopeptidler (vankomisin, teikoplanin — D-Ala-D-Ala). Yeni: cefiderocol (sideroform sefalosporin), eravacycline, omadacycline, lefamulin (pleuromutilin).
- Kardiyovasküler: ACE inhibitörleri (kaptopril SH-içeren, enalapril prodrug, lisinopril dipeptid). ARB (lozartan, valsartan, telmisartan — biaryl tetrazol pharmacophore). β-blokerler (propranolol nonselektif, metoprolol+bisoprolol β1-selektif, carvedilol+labetalol α+β; nebivolol NO mediated). CCB (nifedipin DHP, diltiazem benzodiazepin, verapamil fenilalkilamin). Statinler (atorvastatin, rosuvastatin — HMG-CoA reductase). PCSK9 inhibitörler (alirokumab, evolocumab, inclisiran — siRNA).
- Onkoloji: Klasik kemoterapötikler (alkylating — siklofosfamid, melfalan; antimetabolite — metotreksat, 5-FU, sitarabin; mikrotubule — paklitaksel, vinkristin; topoisomerase — etoposit, doksorubisin; platin — sisplatin, karboplatin, oksaliplatin). Kinaz inhibitörler (imatinib BCR-ABL, gefitinib EGFR, sunitinib multi-kinase, ibrutinib BTK, palbociclib CDK4/6, trametinib MEK, vemurafenib BRAF). İmmün checkpoint inhibitörler (pembrolizumab, nivolumab — PD-1; atezolizumab — PD-L1; ipilimumab — CTLA-4). PARP inhibitörler (olaparib, niraparib, talazoparib).
- Antiviral: NRTI (tenofovir, lamivudin), NNRTI (efavirenz, dolutegravir), proteaz inhibitörler (lopinavir/ritonavir, atazanavir; HCV — sofosbuvir, glekaprevir/pibrentasvir DAAs). Anti-COVID: nirmatrelvir (Mpro inhibitör, Paxlovid), molnupiravir (mutagenez), remdesivir (RdRp). Bagain.
- Diyabet: Sülfonilüreler (gliklazid, glimepirid — KATP closure), biguanidler (metformin), TZD (pioglitazon — PPARγ), DPP-4 inhibitörler (sitagliptin, linagliptin), GLP-1 RA (eksenatid, liraglutid, semaglutid — Ozempic/Wegovy, dulaglutid; tirzepatid — Mounjaro/Zepbound — GLP-1+GIP dual), SGLT2 (empagliflozin, dapagliflozin, canagliflozin).
📚 Kaynaklar
- Foye's Principles of Medicinal Chemistry, 8. Baskı (2019) — Standart referans
- Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry, 13. Baskı
- Patrick's An Introduction to Medicinal Chemistry, 6. Baskı (2017)
- Silverman's The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 3. Baskı
- Lemke & Williams' Foye's Principles of Medicinal Chemistry
- Türk Farmasötik Kimya Derneği
- JMC + Bioorg Med Chem + Drug Discovery Today + Nature Reviews Drug Discovery
📅 12 Haftalık EUS Hazırlık Planı
| Hafta | Konu |
|---|---|
| 1-2 | Organik kimya reaksiyonları+ilaç sentezi |
| 3 | SAR/QSAR + bioisosteric replacement + Lipinski |
| 4 | CADD + AlphaFold + AI drug design |
| 5 | İlaç metabolizması (Faz I-II) + prodrug |
| 6 | Stereokimya+kiral ilaçlar+talidomid |
| 7 | Antibiyotikler+antiviral kimya |
| 8 | Kardiyovasküler+diyabet ilaç sınıfları |
| 9 | Onkoloji+immünoterapi+kinaz inhibitörler |
| 10 | PROTAC+covalent+RNA-targeted+bispecific |
| 11 | Geçmiş EUS + simülasyon |
| 12 | Tekrar + zayıf konular |
❓ FAQ
AlphaFold drug discovery'i nasıl değiştirdi?
2021 — DeepMind AlphaFold2 protein 3D yapı tahmini AI. AlphaFold3 (2024) — protein-ligand+protein-DNA+protein-RNA kompleksleri. Yararı: eskiden X-ray crystallography (yıllar+uzmanlık) gerekirken, şimdi tahmin yapılarla SBDD başlangıç. Limitasyon: dynamic conformations, allosteric sites, drug-induced changes hala zorlu. AlphaFold-Multimer protein-protein. Nobel Kimya 2024 — Hassabis+Jumper+Baker.
PROTAC ilaçlarının avantajı nedir?
"Undruggable" hedefler için (E3 ligaz aracılığı + degradasyon) — sadece inhibisyondan farklı. Catalytic — ilaç tekrar kullanılır. Daha düşük doz potansiyeli. Sinyal duyarsız (resistance pathways farklı). Klinik araştırma 2024+: ARV-110/471 (androgen reseptör — prostat), KT-474 (IRAK4 — autoimmün), CC-90009 (BCL2 — kanser), ARV-766 (yeni nesil). Henüz FDA onaylı PROTAC yok ama 2025-2026 onay bekleniyor.
CYP3A4 induksiyonu vs inhibisyonu klinik anlamda?
İndüksiyon: Rifampin, rifabutin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, St. John's Wort (hyperforin), efavirenz. CYP3A4 sentezini artırır → substrate (oral kontraseptif, warfarin, takrolimus, statinler — özellikle simvastatin) metabolizması artar → etkinlik kaybı. İnhibisyon: Klaritromisin, eritromisin, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, kobicistat, greyfurt suyu. Substrate seviyesi artar → toksisite (statin myopati, bencodiazepin sedasyon, takrolimus nefrotoksisite, immünsüpresyon).
Lipinski's Rule of Five ne kadar geçerli?
1997 Pfizer — oral bioavailability prediction. MW≤500, logP≤5, HBD≤5, HBA≤10. Bant olmayan istisna kuralı (oral ilaç onaylama %90+ Lipinski uyumlu). Modern istisnalar: makrosiklik (siklosporin), oral peptidler (semaglutide-Rybelsus), antibody-drug conjugates, beyond Rule of 5 (bRo5) bileşikler. Veber rules (rotatable bonds≤10, PSA≤140) tamamlayıcı. Modern: cLogP/cLogD, fraction sp3 (Fsp3), aromatik halka sayısı bonus metrikler.
Kimasal kütüphanelerde HTS vs DEL fark?
HTS (High-Throughput Screening): 1-2 milyon bileşik fiziksel test (96/384/1536-well plate, robotik). Maliyet+zaman yoğun. DEL (DNA-Encoded Libraries): Milyarlarca bileşik DNA tag'i ile etiketli, havuzda paralel test. Affinity selection ile hit identifikasyonu, DNA sekanslama ile bileşik tanımı. Daha ekonomik, daha geniş kapsam. GSK, Pfizer, Praecis Pharmaceuticals (X-Chem, Vipergen) öncü teknolojiler. 2024 — fragment-based + DEL hibrit yaklaşım yaygın.
⚖️ Disclaimer
Bu içerik EUS Farmasötik Kimya uzmanlık sınav hazırlığı amaçlı akademik rehberdir; klinik tedavi, ilaç dozajı veya tanı önerisi değildir. Klinik+endüstriyel uygulamada Türkiye Farmakopesi+TİTCK önerileri esas alınmalı. ÖSYM resmi sınav bilgileri.